San Sixto nació en Atenas. Siendo diácono de la Iglesia romana, sucedió al Papa San Esteban en la silla de San Pedro por los años 257, durante la persecución de Valeriano.

   San Sixto es titulado por San Cipriano: prelado pacífico y excelente. Y efectivamente un poco de paz sí se apresuró a llevar, apenas fue elegido, a las iglesias de Roma y de Cartago en cruenta lucha por la cuestión del bautismo a los herejes. (ver San Esteban I).

   Tuvo una reconciliación con S. Cipriano, pero no hubo tiempo para profundizar un diálogo, pues debió enfrentar una nueva emergencia: Valeriano desató una segunda persecución contra los cristianos. Éstos fueron invitados a abjurar, so pena de la expropiación de los bienes y la decapitación.

   Sixto fue detenido, procesado y condenado. La historia cuenta el conmovedor encuentro que tuvo con su diácono Lorenzo, en el camino hacia el martirio, quien  viéndole conducir primero a la cárcel, y luego al suplico, iba tras él quejándose con gran ternura y sentimiento de que le dejaba atrás. San Sixto le contestó amorosamente con una predicción: muy pronto habría de sufrir una muerte más gloriosa en el nombre de Cristo. Efectivamente a los cuatro días Lorenzo moriría quemado vivo en la hoguera. En ese mismo encuentro Sixto ordenó a su diácono que repartiera entre los pobres los tesoros de la Iglesia. (Ver "El Santo Grial")

   A fines del mes de agosto del 258, San Cipriano, que sería decapitado el 14 de septiembre, escribía a uno de sus colegas: «Valeriano, en un escrito al Senado, ha dado la orden de que los obispos, sacerdotes y diáconos sean ejecutados inmediatamente. Sabed que Sixto ha sido muerto en un cementerio el 6 de agosto, y con él cuatro diáconos». La noticia era exacta. El 6 de agosto, el Papa Sixto II había sido apresado en en el cementerio de Calixto y decapitado junto con los diáconos Genaro, Magno, Vicente y Esteban. Otros dos, Felicísimo y Agapito habían corrido la misma suerte en el cementerio próximo al Pretextato. Nos hallamos ante la página más gloriosa de la historia de la Iglesia romana durante las persecuciones. Cipriano podía apoyarse en este testimonio para invitar a los cristianos de África «a la lucha espiritual: de tal suerte -dice - que cada uno de nosotros no piense tanto en la muerte cuanto en la inmortalidad y que, consagrados a Dios con todas las energías de su fe y de su entusiasmo, sientan antes la alegría que el miedo a la hora de una confesión, en la que saben que los soldados de Dios no reciben la muerte, sino antes bien, la corona» (Carta 80).

   En la pared derecha de la Cripta de los Papas se conservan, juntados, dos fragmentos originales de un primer poema de San Dámaso, dedicado al Papa Sixto II para celebrar su glorioso martirio.