Macario nació en el alto Egipto, hacia el año 300, y pasó su juventud como pastor. Movido por una intensa gracia, se retiró del mundo a temprana edad, confinándose en una estrecha celda, donde repartía su tiempo entre la oración, las prácticas de penitencia y la fabricación de esteras. Una mujer le acusó falsamente de que había intentado hacerle violencia. A resultas de ello, Macario fue arrastrado por las calles, apaleado y tratado de hipócrita disfrazado de monje. Todo lo sufrió con paciencia, y aun envió a la mujer el producto de su trabajo, diciéndose: "Macario, ahora tienes que trabajar más, pues tienes que sostener a otro". Pero Dios dio a conocer su inocencia: la mujer que le había calumniado no pudo dar a luz, hasta que reveló el nombre del verdadero padre del niño. Con ello, el furor del pueblo se tornó en admiración por la humildad y paciencia del santo. Para huír de la estima de los hombres, Macario se refugió en el vasto y melancólico desierto de Esqueta, cuando tenía alrededor de treinta años. Ahí vivió sesenta años y fue el padre espiritual de innumerables servidores de Dios que se confiaron a su dirección y gobernaron sus vidas con las reglas que él les trazó. Todos vivían en ermitas separadas. Sólo un discípulo de Macario vivía con él y se encargaba de recibir a los visitantes. Un obispo egipcio mandó a Macario que recibiera la ordenación sacerdotal a fin de que pudiese celebrar los divinos misterios para sus ermitaños. Más tarde, cuando los ermitaños se multiplicaron, fueron construidas cuatro iglesias, atendidas por otros tantos sacerdotes.
   Las austeridades de Macano eran increíbles. Sólo comía una vez por semana. En una ocasión, su discípulo Evagrio, al verle torturado por la sed, le rogó que tomase un poco de agua; pero Macario se limitó a descansar brevemente en la sombra, diciéndole: "En estos veinte años, jamás he comido, bebido, ni dormido lo suficiente para satisfacer a mi naturaleza". Su cuerpo estaba debilitado y tembloroso; su rostro, pálido. Para contradecir sus inclinaciones, no rehusaba beber un poco de vino, cuando otros se lo pedían, pero después se abstenía de toda bebida durante dos o tres días. En vista de lo cual, sus discípulos decidieron impedir que los visitantes le ofrecieran vino. Macario empleaba pocas palabras en sus consejos, y recomendaba el silencio, el retiro y la continua oración -sobre todo esta última- a toda clase de personas. Acostumbraba decir: "En la oración no hace falta decir muchas cosas ni emplear palabras escogidas. Basta con repetir sinceramente: Señor, dame las gracias que Tú sabes que necesito. O bien: Dios mío, ayúdame". Su mansedumbre y paciencia eran extraordinarias, y lograron la conversión de un sacerdote pagano y de muchos otros.
   Macario ordenó a un joven que le pedía consejos que fuese a un cementerio a insultar a los muertos y a alabarlos. Cuando volvió el joven, Macario le preguntó qué le habían respondido los difuntos. "Los muertos no contestaron a mis insultos, ni a mis alabanzas", le dijo el joven. "Pues bien, --le aconsejó Macario--, haz tú lo mismo y no te dejes impresionar ni por los insultos, ni por las alabanzas. Sólo muriendo para el mundo y para ti mismo, podrás empezar a servir a Cristo". A otro le aconsejó: "Está pronto a recibir de la mano de Dios la pobreza, tan alegremente como la abundancia; así dominarás tus pasiones y vencerás al demonio". Como cierto monje se quejara de que en la soledad sufría grandes tentaciones para quebrantar el ayuno, en tanto que en el monasterio lo soportaba gozosamente, Macario le dijo: "El ayuno resulta agradable cuando otros lo ven, pero es muy duro cuando está oculto a las miradas de los hombres". Un ermitaño que sufría de fuertes tentaciones de impureza, fue a consultar a Macario. El santo, después de examinar el caso, llegó el convencimiento de que las tentaciones se debían a la indolencia del ermitaño; así pues, le aconsejó que no comiera nunca antes de la caída del sol, que se entregara a la contemplación durante el trabajo, y que trabajara sin cesar. El otro siguió estos consejos y se vio libre de sus tentaciones. Dios reveló a Macario que no era tan perfecto como dos mujeres casadas que vivían en la ciudad. El santo fue a visitarlas para averiguar los medios que empleaban para santificarse, y descubrió que nunca decían palabras ociosas ni ásperas; que vivían en humildad, paciencia y caridad, acomodándose al humor de sus maridos, y que santificaban todas sus acciones con la oración, consagrando a la gloria de Dios todas sus fuerzas corporales y espirituales.
   Un hereje de la secta de los hieracitas, que negaban la resurrección de los muertos, había inquietado en su fe a varios cristianos. Sozomeno, Paladio y Rufino relatan que San Macario resucitó a un muerto para confirmar a esos cristianos en su fe. Según Casiano, el santo se limitó a hacer hablar al muerto y le ordenó que esperase la resurrección en el sepulcro. Lucio, obispo arriano que había usurpado la sede de Alejandría, envió tropas al desierto para que dispersaran a los piadosos monjes, algunos de los cuales sellaron con su sangre el testimonio de su fe. Los principales ascetas. Isidoro, Pambo, los dos Macarios y algunos otros, fueron desterrados a una pequeña isla del delta del Nilo, rodeada de pantanos. El ejemplo y la predicación de los hombres de Dios convirtió a todos los habitantes de la isla, que eran paganos. Lucio autorizó más tarde a los monjes a retornar a sus celdas. Sintiendo que se acercaba a su fin, Macario hizo una visita a los monjes de Nitria y les exhortó, con palabras tan sentidas, que estos se arrodillaron a sus pies llorando. "Sí,hermanos, --les dijo Macario--, dejemos que nuestros ojos derramen ríos de lágrimas en esta vida, para que no vayamos al sitio en que las lágrimas alimentan el fuego de la tortura". Macario fue llamado por Dios a los noventa años, después de haber pasado sesenta en el desierto de Esqueta. Según el testimonio de Casiano, Macario fue el primer anacoreta de este vasto desierto. Algunos autores sostienen que fue discípulo de San Antonio, quien vivía a unos quince días de viaje del sitio en donde estaba Macario. En los ritos copto y armenio, el canon de la misa conmemora a San Macario.