Pronto se distinguió en retórica y en filosofía; después se entregó apasionadamente al estudio de la teología. Para dar gusto a su padre, tomó también lecciones de equitación, danza y esgrima, pero sin poner en ello gran empeño. Cada día estaba más decidido a consagrarse a Dios y acabó por hacer voto de castidad, poniéndose bajo la protección de la Santísima Virgen. Pero no por ello le fallaron las pruebas. Hacia los dieciocho años le asaltó una angustiosa tentación de desesperación. El amor de Dios había sido siempre lo más importante para él, y tenía la impresión de haber perdido la gracia divina y estaba destinado a odiar eternamente a Dios junto con los condenados. Esa obsesión le perseguía día y noche, y su salud empezó a resentirse. Finalmente, un acto heroico de amor de Dios le salvó de la tentación: "¡Señor, —gritó el santo— que jamás blasfeme yo de Tu nombre, aun en el caso de que no esté predestinado a verte en el cielo! ¡Y si no he de amarte en el otro porque en el infierno los condenados no te alaban, concédeme que, por lo menos en esta vida te ame con todas mis fuerzas!" Inmediatamente después, cuando se hallaba todavía arrodillado ante su imagen favorita de Nuestra Señora, en la iglesia de St. Etienne des Gres, recitando humildemente el "Acordáos", el temor y la desesperación se esfumaron y una gran paz invadió su alma. Esta prueba le enseñó a comprender y tratar con bondad a quienes sufrían de tentaciones y dificultades espirituales. 

   A los veinticuatro años, Francisco obtuvo el doctorado en leyes en Padua y fue a reunirse con su familia en el castillo de Thuille, a orillas del lago Annecy Ahí llevó durante dieciocho meses, por lo menos en apariencia, la vida ordinaria de un joven de la nobleza. El padre de Francisco tenía gran deseo de que su hijo se casara cuanto antes y había escogido para él a una encantadora muchacha, heredera de una de las familias del lugar. Sin embargo, el trato cortés , pero distante, de Francisco hicieron pronto comprender a la joven que éste no estaba dispuesto a secundar los deseos de su padre. El santo declinó, por la misma razón, la dignidad de miembro del senado que le había sido propuesta, a pesar de su juventud. Hasta entonces Francisco sólo había confiado a su madre, a su primo Luis de Sales y a algunos amigos íntimos, su deseo de consagrarse al servicio de Dios. Pero había llegado el momento de hablar de ello con su padre. El señor de Boisy lamentaba que su hijo se negara a aceptar el puesto en el senado y no hubiese querido casarse, pero ello no le había hecho sospechar ni por un momento, que Francisco pensara en hacerse sacerdote. La muerte del deán del capítulo de Ginebra hizo pensar al canónigo Luis de Sales en la posibilidad de nombrar a Francisco para sustituirle, lo cual haría menos duro el golpe para el padre del santo. Con la ayuda de Claudio de Granier, obispo de Ginebra, pero sin consultar a ningún miembro de la familia, el canónigo explicó el asunto al Papa, quien debía hacer el nombramiento y, a vuelta de correo, llegó la respuesta del Sumo Pontífice que daba a Francisco el puesto. Este quedó muy sorprendido ante la dignidad con que le distinguía el Papa, pero se resignó a aceptar ese honor que no había buscado, con la esperanza de que su padre accedería así más fácilmente a su ordenación. Pero el Sr. de Boisy era un hombre muy decidido, con el principio de que sus hijos debían una obediencia absoluta a sus deseos, y Francisco tuvo que recurrir a toda su respetuosa paciencia y su poder de persuasión para convencerle de que debía ceder. Por fin vistió la sotana el día mismo en que obtuvo el consentimiento de su padre, y fue ordenado sacerdote seis meses después, el 18 de diciembre de 1593. A partir de ese momento, se entregó al cumplimiento de sus nuevos deberes con un celo que nunca decayó. Ejercitaba los ministerios sacerdotales entre los pobres, con especial cariño; sus penitentes predilectos eran los de cuna humilde. Su predicación no se limitó a Annecy únicamente a muchas otras ciudades. Hablaba con palabras tan sencillas, que los oyentes le escuchaban encantados, pues no había en sus sermones todo ese ornato de citas griegas y latinas tan común en aquellos tiempos, a pesar de que Francisco era doctor. Pero Dios tenía destinado al santo a emprender, en breve, un trabajo mucho más difícil.  

   Las condiciones religiosas de los habitantes del Chablais, en la costa sur del lago de Ginebra, eran deplorables debido a los constantes ataque de los ejércitos protestantes, y el duque de Saboya rogó al obispo Claudio de Granier que mandase algunos misioneros a evangelizar de nuevo la región. El obispo envió un sacerdote a Thonon, capital del Chablais; pero sus intentos fracasaron. El enviado tuvo que retirarse muy pronto. Entonces el obispo presentó el asunto a la consideración de su capítulo, sin ocultar sus dificultades y peligros. De todos los presentes, el deán fue quien mejor comprendió la gravedad del problema, y se ofreció a desempeñar ese duro trabajo, diciendo sencillamente: "Señor, si creéis que yo pueda ser útil en esa misión, dadme la orden de ir, que yo estoy pronto a obedecer y me consideraré dichoso de haber sido elegido para ella". El obispo aceptó al punto, con gran alegría de Francisco. Pero el señor de Boisy veía las cosas de distinta manera, y se dirigió a Annecy para impedir lo que él llamaba "una especie de locura". Según él, la misión equivalía a enviar a su hijo a la muerte. Arrodillándose, a los pies del obispo, le dijo: "Señor, yo permití que mi primogénito, la esperanza de mi casa, de mi avanzada edad y de mi vida, se consagrara al servicio de la Iglesia pero yo quiero que sea un confesor y no un mártir". Cuando el obispo, impresionado por el dolor y las súplicas de su amigo, se disponía a ceder, el mismo Francisco le rogó que se mantuviese firme: "¿Vais a hacerme indigno del Reino de los Cielos?" —preguntó— "Yo he puesto ya mi mano en el arado, no me hagáis volver atrás".  

   El obispo empleó todos los argumentos posibles para disuadir al Sr. de Boisy, pero éste se depidió con las siguientes palabras: "No quiero oponerme a la voluntad de Dios, pero tampoco quiero ser el asesino de mi hijo permitiendo su participación en esta empresa descabellada. Que Dios haga lo que su Providencia le dicte, pero yo jamás autorizaré la misión".

   Francisco tuvo que emprender el viaje, sin la bendición de su padre, el 14 de septiembre de 1594, día de la Sania Cruz. Partió a pie, acompañado solamente por su primo, el canónigo Luis de Sales, a la reconquista del Chablais. 

   El gobernador de provincia se había hecho fuerte con un piquete de soldados en el castillo de Allinges, donde los dos misioneros se las ingeniaron para pasar las noches a fin de evitar sorpresas desagradables. En Thonon quedaban apenas unos veinte católicos, a quienes el miedo impedía profesar abiertamente sus creencias. Francisco entró en contacto con ellos y les exhortó a perseverar valientemente. Los misioneros predicaban todos los días en Thonon, y poco a poco fueron extendiendo sus fuerzas a las regiones circundantes. El camino al castillo de Allinges, que estaban obligados a recorrer, ofrecía muchas dificultades y, particularmente en invierno, resultaba peligroso. Una noche, Francisco fue atacado por los lobos y tuvo que trepar a un árbol y permanecer ahí en vela para escapar con vida. A la mañana siguiente, unos campesinos le encontraron en tan lastimoso estado que, de no haberle trasportado a su casa para darle de comer y hacerle entrar en calor, el santo habría muerto seguramente. Los buenos campesinos eran calvinistas. Francisco les dio las gracias en términos tan llenos de caridad, que se hizo amigo de ellos y muy pronto los convirtió al catolicismo. En el mes de enero de 1595, un grupo de asesinos se puso al acecho de Francisco en dos ocasiones, pero el cielo preservó la vida del santo en forma casi milagrosa.

   El tiempo pasaba y el fruto del trabajo de los misioneros era muy escaso. Por otra parte, el Sr. de Boisy enviaba constantemente cartas a su hijo, rogándole y ordenándole que abandonase aquella misión desesperada. Francisco respondía siempre que si su obispo no le daba una orden formal de volver, no abandonaría su puesto. El santo escribía a un amigo de Evián en estos términos: "Estamos apenas en los comienzos. Estoy decidido a seguir adelante con valor, y mi esperanza contra toda esperanza está puesta en Dios". San Francisco hacía todos los intentos para tocar los corazones y las mentes del pueblo. Con ese objeto, empezó a escribir una serie de panfletos en los que exponía la doctrina de la Iglesia y refutaba la de los calvinistas. Aquellos escritos, redactados en plena batalla, que el santo hacía copiar a mano por los fieles, para distribuirlos, formarían más tarde el volumen de las "controversias". Los originales se conservan todavía en el convento de la Visitación de Annecy. Así empezó la carrera de escritor de San Francisco de Sales, que a este trabajo añadía el cuidado espiritual de los soldados de la guarnición del castillo de Allinges, que eran católicos de nombre y formaban una tropa ignorante y disoluta. En el verano de 1595, cuando San Francisco se dirigía al monte Voiron a restaurar un oratorio de Nuestra Señora, destruido por los habitantes de Berna, una multitud se echó sobre él, después de insultarle, y le maltrató. Poco a poco el auditorio de sus sermones en Thonon fue más numeroso, al tiempo que los panfletos hacían efecto en el pueblo. Por otra parte, aquellas gentes sencillas admiraban la paciencia del santo en las dificultades y persecuciones, y le otorgaban sus simpatías. El número de conversiones empezó a aumentar y llegó a formarse una corriente continua de apóstatas que volvían a reconciliarse con la Iglesia.

   Cuando el obispo Granier fue a visitar la misión, tres o cuatro años más tarde, los frutos de la abnegación y celo de San Francisco de Sales eran visibles. Muchos católicos salieron a recibir al obispo, quien pudo administrar una buena cantidad de confirmaciones, y aun presidir la adoración de las cuarenta horas, lo que habría sido inconcebible unos años antes, en Thonon. San Francisco había restablecido la fe católica en la provincia y merecía, en justicia, el ítulo de "Apóstol del Chablais". Mario Besson, un posterior obispo de Ginebra ha resumido la obra apostólica de su predecesor en una frase del mismo San Francisco de Sales a Santa Juana de Chantal: "Yo he repetido con frecuencia que la mejor manera de predicar contra los herejes es el amor, aun sin decir una sola palabra de refutación contra sus doctrinas". El mismo obispo Mons. Besson, cita al cardenal du Perron: "Estoy convencido de que, con la ayuda divina, la ciencia que Dios me ha dado es suficiente para demostrar que los herejes están en el error; pero si lo que queréis es convertirles, llevadles al obispo de Ginebra, porque Dios le ha dado la gracia de convertir a cuantos se le acercan". 

   Mons. de Granier, quien siempre había visto en Francisco un posible coadjutor y sucesor, pensó que había llegado el momento de poner en obra sus proyectos. El santo se negó a aceptar, al principio, pero finalmente se rindió a las súplicas de su obispo, sometiéndose a lo que consideraba como una manifestación de la voluntad de Dios. Al poco tiempo, le atacó una grave enfermedad que le puso entre la vida y la muerte. Al restablecerse fue a Roma, donde el Papa Clemente VIII, que había oído muchas alabanzas sobre las cualidades del joven deán, pidió que se sometiese a un examen en su presencia. El día señalado se reunieron muchos teólogos y sabios. El mismo Sumo Pontífice, así como Baronio, Belarmino, el cardenal Federico Borromeo (primo de San Carlos) y otros, interrogaron al santo sobre treinta y cinco puntos difíciles de teología. San Francisco respondió con sencillez y modestia, pero sin ocultar su ciencia. El Papa confirmó su nombramiento de coadjutor de Ginebra y Francisco volvió a su diócesis, a trabajar con mayor ahínco y energía que nunca. En 1602 fue a París donde le invitaron a predicar en la capilla real, que pronto resultó pequeña para la multitud que acudía a oír la palabra del santo, tan sencilla, tan conmovedora y tan valiente. Enrique IV concibió una gran estima por el coadjutor de Ginebra y trató en vano de retenerle en Francia. Años más tarde, cuando San Francisco de Sales fue de nuevo a París, el rey redobló sus instancias; pero el joven obispo se rehusó a cambiar su diócesis de la montaña, su "pobre esposa", como él la llamaba, por la importante diócesis —la "esposa rica"— que el rey le ofrecía. Enrique IV exclamó: "El obispo de Ginebra tiene todas las virtudes, sin un solo defecto". 

   A la muerte de Claudio de Granier, acaecida en el otoño de 1602, Francisco le sucedió en el gobierno de la diócesis. Fijó su residencia en Annecy, donde organizó su casa con la más estricta economía, y se consagró a sus deberes pastorales con enorme generosidad y devoción. Además del trabajo administrativo, que llevaba hasta en los menores detalles del gobierno de su diócesis, el santo encontraba todavía tiempo para predicar y confesar con infatigable celo. Organizó la enseñanza del catecismo; él mismo se encargaba de la istrucción en Annecy, y lo hacía en forma tan interesante y fervorosa, que las gentes del lugar recordaban todavía, muchos años después de su muerte, "el catecismo del obispo". La generosidad y caridad, la humildad y clemencia del santo eran inagotables. En su trato con las almas fue siempre bondadoso, sin caer en la debilidad; pero sabía emplear la firmeza cuando no bastaba la bondad. En su maravilloso Tratado del amor de Dios", escribió: "La medida del amor es amar sin medida". Y supo vivir sus palabras. Con su abundante correspondencia alentó y guió a innumerables personas que necesitaban de su ayuda. Entre los que dirigía espiritualmente, Santa Juana Francisca de Chantal ocupa un sitio especial. San Francisco la conoció en 1604, cuando predicaba un sermón de cuaresma en Dijón. La fundación de la Congregación de la Visitación, en 1610, fue el resultado del encuentro de los dos santos. La "Introduccción a la Vida Devota" nació de las notas que el santo conservaba de las instrucciones y consejos enviados a su prima política, la Sra. de Chamoisy, que se había confiado a su dirección. San Francisco se decidió, en 1608, a publicar dichas notas, con algunas adiciones. El libro fue recibido como una de las obras maestras de la ascética, y pronto se tradujo a muchos idiomas. En 1610, Francisco de Sales tuvo la pena de perder a su madre (su padre había muerto nueve años antes). El santo escribió más tarde a Santa Juana de Chantal: "Mi corazón estaba desgarrado y lloré por mi buena madre como nunca había llorado, desde que soy sacerdote". San Francisco había de sobrevivir nueve años a su madre, nueve años de inagotable trabajo. 

   En 1622, el duque de Saboya, que iba a ver a Luis XIII en Aviñón, invitó al santo a unírseles en aquella ciudad. Movido por el deseo de conseguir ciertos privilegios para la parte francesa de su diócesis, el obispo aceptó al punto la invitación, aunque arriesgaba su débil salud en un viaje tan largo, en pleno invierno. Pero parece que el santo presentía que su fin se acercaba. Antes de partir de Annecy puso en orden todos los asuntos, y emprendió el viaje, como si no tuviera esperanza de volver a ver a su grey. En Aviñón hizo todo lo posible por llevar su acostumbrada vida de austeridad; pero las multitudes se apiñaban para verle y todas las comunidades religiosas querían que el santo obispo les predicara. En el viaje de regreso, San Francisco se detuvo en Lyon, hospedándose en la casita del jardinero del convento de la Visitación. Aunque estaba muy fatigado, pasó un mes entero atendiendo a las religiosas. Una de ellas le rogó que le dijese qué virtud debía practicar especialmente; el santo escribió en una hoja de papel, con grandes letras: "Humildad". Durante el Adviento y la Navidad, bajo los rigores de un crudo invierno, prosiguió su viaje, predicando y administrando los sacramentos a todo el que se lo pidiera. el día de San Juan le sobrevino una parálisis; pero recuperó la palabra y el pleno conocimiento. Con admirable paciencia, soportó las penosas curaciones que se le administraron con la intención de prolongarle la vida, pero que no hicieron más que acortársela. En su lecho repetía: Exspectans exspectavi Dominum et intendit mihi, et exaudivit preces meas, et eduxit me de lacu miseriae et de luto faecis: "Puse toda mi esperanza en el Señor, y me oyó y escuchó mis súplicas y me sacó del foso de la miseria y del pantano de la iniquidad". En el útimo momento, apretando la mano de uno de los que le asistían solícitamente murmuró: "Advesperascit et inclinata est jam dies": "Empieza a anochecer y el día se va alejando". Su última palabra fue el nombre de Jesús. Mientras los circunstantes recitaban de rodillas las letanías de los agonizantes, San Francisco expiró dulcemente, a los cincuenta y seis años de edad. 

   La beatificación de San Francisco de Sales fue la primera llevada a cabo con solemnidad en San Pedro de Roma. La canonización tuvo lugar en la misma basílica, tres años después. La fiesta del santo se celebra el 29 de enero, día de la traslación de sus restos al convento de la Visitación de Annecy. En 1877 fue declarado Doctor de la Iglesia, y el Papa Pío XI le nombró patrono de los periodistas. Cuando San Francisco murió, un sacerdote llamado Vicente de Paul vivía en París. El santo obispo le había confiado el cuidado del primer convento de la Visitación. San Vicente dijo de San Francisco: "El siervo de Dios se conformaba de tal modo al molde que Dios le había fijado, que muchas me pregunté admirado cómo una criatura podía alcanzar tan alto grado perfección, dada la fragilidad de nuestra naturaleza ... Meditando sus palabras me he sentido tan lleno de admiración, que creo que Francisco de Sales es el hombre que ha reproducido más fielmente sobre la tierra el amor del Hijo de Dios". 

   Algunas personas, considerando que el santo era demasiado indulgente con los pecadores, se lo dijeron francamente cierta vez. El obispo resondió: "Si existiera una virtud más alta que la bondad, Dios nos la habría enseñado. Pues bien, a nada nos exhortó tanto Jesucristo como a ser mansos y humildes de corazón. ¿Por qué os oponéis a que obedezca al mandato de mi Señor? ¿Quién mejor que Dios puede indicarnos el camino en este punto?" La ternura de San Francisco se mostraba especialmente con los apóstatas y los pecadores. Cuando esos pródigos volvían a la casa paterna, el santo les acogía con la bondad de un padre, diciéndoles: "Dios y yo estamos dispuestos a ayudaros. Todo lo que os pido es que no desesperéis; del resto yo me encargo". Su solicitud por ellos se extendía también a sus dificultades materiales, y les abría su bolsa tan ampliamente como su corazón. Como algunos murmurasen de que eso alentaba a los pecadores en sus malos hábitos, el santo respondió: "¿No forman acaso parte de mi grey? ¿O acaso el Señor no derramó su sangre por ellos? Estos lobos se transformarán en mansos corderos y un día valdrán más ante los ojos de Dios que todos nosotros. Si Dios no hubiese usado de misericordia con Saulo, San Pablo no existiría".