De origem nobre e filho de um cónego da Sé de Coimbra, Francisco de Sá de Miranda nasceu nesta cidade cerca de 1481 e aí terá passado a infância e feito os primeiros estudos, provavelmente no Mosteiro de Santa Cruz. Estudou Leis na Universidade de Lisboa, que alguns anos mais tarde seria definitivamente transferida para Coimbra.

Dada a sua condição nobre, frequentou durante algum tempo a corte de Lisboa e participou nos serões palacianos, como comprovam os poemas escritos em português e castelhano, de acordo com os modelos tradicionais: vilancetes, cantigas e esparsas. Essa produção está registada no Cancioneiro Geral de Garcia de Resende e aí é-lhe atribuído o título de "doutor", o que faz supor que terá mesmo sido professor na universidade. Nessa altura conheceu certamente os poetas seus contemporâneos, Garcia de Resende, Bernardim Ribeiro, Gil Vicente e outros.

Em 1521 fez uma viagem a Itália, onde permaneceu durante cerca de cinco anos e conviveu provavelmente com alguns representantes ilustres do humanismo italiano. Essa longa estada permitiu-lhe familiarizar-se com a cultura renascentista e, nomeadamente, as novas formas literárias.

Em 1526 regressou a Portugal, tendo permanecido algum tempo em Espanha, onde provavelmente conheceu os poetas Boscan e Garcilaso, já então empenhados na introdução da estética renascentista na península. Ao chegar a Portugal, passou algum tempo em Coimbra, mas depois (1530?) mudou-se para o Minho, primeiro para a sua comenda de Duas Igrejas, junto ao rio Neiva, no actual concelho de Vila Verde, depois, para a sua Quinta da Tapada, em Amares, perto de Braga. Nessa altura estava já casado com D. Briolanja de Azevedo.

Nesse seu retiro, ao mesmo tempo que se dedicava a gerir os trabalhos agrícolas, foi compondo os seus textos e, simultaneamente, exercendo um profundo magistério literário sobre os contemporâneos. É que, embora afastado da corte, manteve com inúmeras personalidades uma correspondência intensa. Desse modo, mesmo à distância, ia acompanhando o evoluir da vida nacional e tecendo os seus comentários críticos.

Foi ele que introduziu no nosso país as formas literárias típicas do Renascimento: soneto, terceto, oitava, canção, écloga, elegia, carta, tal como o metro decassilábico e a comédia de estrutura clássica.

Pelos temas, afasta-se igualmente do poetar palaciano. Mostra-se muito crítico, relativamente ao estilo de vida da sua época. Manifesta claramente nostalgia da vida simples e calma do passado. Valoriza o viver rústico do campo face à vida de luxo e vaidade da corte. Nota-se aqui a influência do tópico horaciano da aurea mediocritas. Mostra-se também pouco favorável à aventura ultramarina, que era contrária em tudo ao viver simples que defendia.

Outros temas recorrentes na sua obra são a defesa da superioridade das letras sobre a actividade guerreira e o estímulo ao aperfeiçoamento literário pelo estudo dos poetas estrangeiros

Além de uma extensa produção poética, é autor das comédias Vilhalpandos e Estrangeiros.

Os últimos anos da sua vida foram amargos: Bernardim Ribeiro, amigo de longa data, faleceu em 1552; no ano seguinte morre o filho Gonçalo, em Ceuta; em 1554 é a vez do príncipe D. João, seu amigo e protector; logo a seguir, em 1555, é a esposa que desaparece. A última referência conhecida a Sá de Miranda é de 1558; presume-se que terá falecido nesse ano, tendo sido sepultado na igreja de S. Martinho de Carrazedo, em Amares.